Etude des interactions "levure hôte" au cours de la cryptococcose cérébrale

Cryptococcus neoformans est une levure encapsulée responsable d infections disséminées avec méningoencéphalite chez des patients ayant un déficit de l immunité cellulaire, en particulier au cours du SIDA. Il est généralement établi que les levures envahissent le compartiment cérébral au cours d une fongémie, à travers la barrière hématoencéphalique (BHE); cependant la physiopathologie de cette atteinte cérébrale est encore largement inconnue.Nous nous sommes appuyés sur deux approches complémentaires (cohorte de patients CryptoA/D et modèle animal) pour investiguer la genèse des lésions cérébrales et leur caractère pronostique au cours de l infection.Dans une première étape clinique, nous avons étudié les données radiologiques cérébrales de patients infectés par le VIH issus de CryptoA/D, et montré la corrélation entre l existence de lésions spécifiques de cryptococcose et celle de titres antigéniques élevés dans le sang et le liquide céphalorachidien, qui constituent des marqueurs de sévérité de l infection bien établis.Dans une deuxième étape expérimentale, nous avons étudié les phases précoces de la traversée de la BHE dans le modèle animal. Nous avons mis en évidence le caractère primordial de la vitalité des levures dans la dissémination fongique et l invasion dusystème nerveux central, l existence de modifications capsulaires fongiques précoces et variables selon les organes infectés, et celle de lésions physiques et fonctionnelles majeures de la BHE.Un certain nombre de faits expérimentaux et cliniques suggèrent un rôle du monocyte dans le franchissement de la BHE, selon le mécanisme du Cheval de Troie . Dans une troisième étape, nous avons fourni des arguments solides en faveur de la réalité de ce phénomène, à côté d autres voies de passage impliquant de levures libres. Nous avons également montré l effet délétère des phagocytes comme vecteur de recirculation à des phases plus avancées de l infection.Enfin, les outils mis en place pour ces analyses (imagerie, optimisation de la phagocytose in vitro de levures) nous ont permis d étudier dans le cadre d un travail collaboratif un autre aspect de la traversée de la BHE : le passage préférentiel des levures de signe a par rapport à celles de signe a. Nous avons notamment montré la possibilité pour a et a d un passage transendothélial, et l existence in vivo de contacts étroits entre les deux signes, rendant possible un dialogue par sécrétion de phéromones et la réalité de co-infections.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF